2024 한국 아토피피부염 치료 가이드라인 (4)

[목차]
생물학적 제제(Biologics)
    1. 두필루맙(Dupilumab)
    2. 트랄로키누맙(Tralokinumab)
    3. 레브리키주맙과 네몰리주맙(Lebrikizumab and nemolizumab)
    4. 오말리주맙(Omalizumab)
    5. 전신 면역 억제제 또는 경구용 JAK 억제제의 선택적 추가
    6. 다른 생물학적 제제 또는 경구용 JAK 억제제로의 교체 투여
    7. 생물학적 제제의 투여 간격 조절

 

생물학적 제제(Biologics)

1. 두필루맙(Dupilumab)

아토피피부염의 핵심 발병 기전은 피부 장벽 기능의 결함과 인터루킨-4 및 인터루킨-13과 같은 Th2 사이토카인의 활성화가 염증을 유발하는 비정상적인 면역 조절 과정에 있다. 두필루맙은 인터루킨-4 수용체의 알파 서브유닛에 결합하여 인터루킨-4 및 인터루킨-13의 신호를 억제하는 완전 인간 IgG4 단일 클론 항체이다. 이를 통해 아토피피부염에서 Th2 매개 면역 반응을 감소시키고 면역 글로불린 E(IgE), 주요 염증성 사이토카인 및 케모카인의 생성을 감소시켜 염증을 완화하고 피부 장벽 기능을 개선한다. 현재 국내에서 두필루맙은 국소 치료제로 적절히 조절되지 않거나 권장되지 않는 중등증 및 중증 성인(18세 이상), 청소년(12~17세) 및 소아(6개월~11세)의 아토피피부염 치료제로 승인되었다. 또한, 제2형 염증성 질환인 중증 호산구성 천식 및 코 폴립을 동반한 만성 비부비동염에도 승인을 받았으며, 미국에서는 호산구성 식도염과 결절성 소양증에도 승인을 받았다. 2021년 대한아토피피부염학회 아토피피부염 치료지침과 2022년 유럽의 아토피피부염 치료 가이드라인에서는 두필루맙의 사용을 권장하고 있다.

 

성인 대상 두필루맙의 3상 임상시험인 LIBERTY AD SOLO1, SOLO2, CHRONOS, CAFÉ에서는 두필루맙의 사용이 습진중증도평가지수(EASI), IGA, SCORAD 등의 객관적 중증도 지표 뿐만 아니라 환자가 평가하는 지표들인 소양증 및 삶의 질 측면에서도 유의미한 개선을 보였음을 보고하였다. 특히 LIBERTY AD SOLO1 및 SOLO2 임상시험에서는 16주 차에 48%(위약군 13% 대비)가 1차 유효성 변수인 EASI 75에 도달한 것으로 나타났다. 4년간의 오픈라벨 연장 연구 결과, 90.9%가 EASI 75에 도달하였고, 91.1%가 EASI 점수의 감소를 보였으며, 68.7%의 환자에서 가려움증이 감소한 것으로 보고되었다. 3,303명의 아토피피부염 환자를 대상으로 한 22건의 실사용 연구(real-world studies)에 대한 메타분석에 따르면, 두필루맙 치료 시 16주 차에 59.8%가 EASI 75를 달성하는 것으로 나타났다. 국내 실사용 연구를 기반으로 한 두필루맙의 치료 효과는 다른 국가들에서 보고한 효과들과 일치하며, 두필루맙 투여 16주 차에 56.1%, 52주 차에 90.2%가 EASI 75에 도달한 것으로 나타났다. 현재 두필루맙의 치료 효과를 예측하기 위한 다양한 바이오마커가 제안되고 있으며, 남성, 호산구 증가, 젖산 탈수소효소 증가와 같은 요인이 두필루맙의 효능 감소와 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 특히 두필루맙이 효과가 없는 경우에는 접촉성 피부염, 옴, 피부 T 세포 림프종 등 아토피피부염과 유사한 증상이 있는 다른 피부 질환이 있는지 확인하는 것이 필수적이다.

 

성인 아토피피부염의 경우 두필루맙 피하 주사는 600mg의 초기 용량과 2주마다 300mg의 유지 용량으로 투여한다. 두필루맙 치료는 국소 코르티코스테로이드, 국소 칼시뉴린 억제제, 광선 요법 등과 효과적으로 병용할 수 있다. 치료 효과가 충분하지 않은 경우 제한적으로 경구 면역 조절제 또는 경구 JAK 억제제와의 병용을 고려할 수 있으며, 전신 약제를 번갈아 가며 사용하는 것이 도움이 될 수 있다.

 

두필루맙은 일반적으로 내약성이 우수하며 주기적인 혈액 검사는 필요하지 않다. 현재 진행 중인 오픈라벨 연장 연구에서 최대 4년까지의 임상 결과가 보고되었으며, 새로운 안전성 우려는 없었다. 보고된 이상 반응으로는 결막염, 상기도 감염, 단순 포진, 주사 부위 반응, 두통 등이 있다. 일부 환자는 몇 주에서 몇 달 후에 눈 관련 부작용(각막염, 결막염, 안구 건조증, 안구 소양증, 안검염)을 경험하는 것으로 보고되었다. 대부분 심각하지 않으며 온찜질, 인공 눈물, 항히스타민 안약으로 조절되었다. 두필루맙 사용 후 발생하는 두경부 홍반은 일반적으로 6개월 이내에 나타날 수 있으며, 접촉피부염, 지루피부염, 주사, 국소 스테로이드 사용에 의한 병변일 수도 있다. 따라서 본 가이드라인에서는 국소 치료제로 적절히 조절되지 않거나 권장되지 않는 중등증 이상의 성인 및 소아청소년 아토피피부염 환자에서 두필루맙의 사용을 권고한다.

 

요약

두필루맙은 인터루킨-4와 -13 신호 억제를 통해 Th2 매개 면역 반응을 감소시키고 피부 장벽 기능을 개선하는 아토피피부염 치료제다. 국내외 가이드라인에서 권고되며, 실사용 및 임상 연구에서 치료 효과와 안전성이 입증되었다. 일반적인 이상 반응은 경미하며, 치료 효과 부족 시 다른 피부 질환 여부를 확인하는 것이 중요하다.

 

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2. 트랄로키누맙(Tralokinumab)

트랄로키누맙은 아토피피부염 발병에 관여하는 주요 사이토카인인 인터루킨-13을 특이적으로 표적하여 중화시키는 완전 인간 고친화성 IgG4 단일 클론 항체이다. 트랄로키누맙은 인터루킨-13을 억제함으로써 아토피피부염의 핵심인 염증 반응을 감소시킨다. 이 약은 국소 치료제로 적절히 조절되지 않거나 권장되지 않는 중등증 이상의 성인 및 청소년 아토피피부염 환자에게 사용된다. 트랄로키누맙은 2021년 유럽의약품청(EMA)과 미국 식품의약국(FDA), 2023년 한국 식품의약품안전처(MFDS)에서 승인을 받았다.

 

임상 3상 시험을 통해 트랄로키누맙은 아토피피부염 환자의 피부 증상 개선, 가려움증 감소, 삶의 질 향상에 효능이 있음을 입증했다. 트랄로키누맙의 사용은 EASI 및 IGA 점수와 같은 1차 평가변수에서 유의미한 개선을 보일 수 있음을 확인하였다. 트랄로키누맙 단독 요법의 효과를 확인한 ECZTRA 1, 2에서 각각 25.0%와 33.2%의 환자(위약 12.7%, 11.4%)들이 EASI 75에 도달하였으며, 필요에 따라 국소 코르티코스테로이드와 병용하여 트랄로키누맙의 국소 요법과의 병용 요법의 효과를 확인한 ECZTRA 3에서는 16주 차에 EASI 75에 도달한 환자의 비율이 56.0%(위약 35.7%)로 더 높음을 확인하였다. 트랄로키누맙의 임상 연구를 오픈 라벨(open-label)로 2년 연장한 결과, EASI 75가 82.5%에 도달하는 등 아토피피부염이 지속적으로 개선된 것으로 나타났다. 트랄로키누맙 치료의 효능과 안전성은 실사용연구(real-world study)에서도 증거를 뒷받침한다.

 

트랄로키누맙은 600mg의 초기 투여 용량으로 시작하여 격주로 300mg을 피하 주사로 투여한다. 16주 후에 피부가 깨끗하거나 거의 깨끗해진 환자의 경우 4주마다 트랄로키누맙을 투여하는 것을 고려할 수 있다.

 

트랄로키누맙은 양호한 안전성 프로파일을 보여준다. 일반적인 부작용으로는 바이러스나 상기도 감염, 결막염, 주사 부위 반응 등이 있다. 트랄로키누맙은 두필루맙에 비해 안구 합병증 발생률이 낮은 것으로 보인다. 최대 2년까지의 트랄로키누맙의 장기 안전성 프로파일에서 새로운 안전성 우려는 나타나지 않았다. 트랄로키누맙 치료에는 특별한 생화학적 또는 도구적 모니터링이 필요하지 않다. 따라서 국소 치료제로 적절히 조절되지 않거나 권장되지 않는 중등증 이상의 아토피피부염 환자에서 트랄로키누맙의 사용을 권고한다.

 

요약

트랄로키누맙은 인터루킨-13을 특이적으로 억제하여 아토피피부염의 염증 반응을 감소시키는 치료제로, 중등증 이상의 성인 및 청소년 환자에게 사용된다. 임상시험과 실사용 연구에서 피부 증상, 가려움증, 삶의 질 개선 효과가 입증되었으며, 안전성 프로파일이 양호하다. 주사 요법으로 사용되며, 특별한 모니터링이 필요하지 않아 사용 편의성이 높다.

 

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3. 레브리키주맙과 네몰리주맙(Lebrikizumab and nemolizumab)

1) 레브리키주맙(Lebrikizumab)

레브리키주맙은 수용성 인터루킨-13을 표적으로 하는 고친화성 IgG4 단일클론 항체로, 인터루킨-4Rα/인터루킨-13Rα1 이종지중체 수용체 신호 복합체의 형성을 방지하고 아토피피부염에 관여하는 중요한 경로를 억제한다.

 

임상 3상 시험에서 레브리키주맙 단독 요법(ADvocate1 및 ADvocate2)과 레브리키주맙과 국소 코르티코스테로이드 병용 요법(ADhere)은 성인과 청소년의 중등증 및 중증 아토피피부염 징후와 증상을 유의하게 개선하는 것으로 나타났다. 단독 요법 임상시험에서 참가자의 52.1%와 58.8%가 16주 차에 EASI 75 반응을 보인 반면, 위약 그룹은 각각 18.1%와 16.2%에 그쳤다. 레브리키주맙은 국소 코르티코스테로이드와 병용할 경우 더 높은 수준의 효능을 나타낼 수 있는 잠재력을 보여주었다.

 

레브리키주맙은 기저 및 2주 차에 500mg의 초기 투여 용량으로 투여한 후 2주마다 250mg을 피하 주사한다. 레브리키주맙 투여군에서 가장 흔하게 보고된 치료 관련 부작용은 결막염, 두통, 고혈압, 주사 부위 반응, 단순포진 감염이었다. 그러나 대부분은 경증 또는 중등증의 부작용이었으며 이는 치료 중단으로 이어지지 않았다. 레브리키주맙은 중등증 및 중증 아토피피부염 환자의 중증도를 낮추고 삶의 질을 개선하는 데 효과가 있는 것으로 나타났다.

 

요약

레브리키주맙은 인터루킨-13 경로를 억제하여 중등증 및 중증 아토피피부염을 치료하는 항체 치료제로, 임상시험에서 피부 증상과 삶의 질 개선 효과가 입증되었다. 부작용은 경미하며, 국소 코르티코스테로이드와 병용 시 효과가 더 높을 수 있다.

 

 

2) 네몰리주맙(Nemolizumab)

인간화 단클론 항체인 네몰리주맙은 주로 아토피피부염과 관련된 소양증을 치료하기 위해 개발된 인터루킨-31 수용체 알파 사슬을 표적으로 하는 항체이다. 2022년 일본에서 네몰리주맙의 사용이 승인되었다.

 

국소 치료제와 병용한 3상 임상시험에서 네몰리주맙은 가려움증 및 아토피피부염 증상을 유의하게 개선시키는 것으로 나타났는데, 네몰리주맙 투약군은 가려움증 VAS 점수가 평균 42.8% 감소한 반면 위약군은 21.4% 감소한 것으로 나타났다. 또한, EASI 점수도 각각 45.9%와 33.2% 감소했다. 네몰리주맙의 경우 68주까지의 장기적인 효과도 확인되었다.

 

일본에서 승인된 네몰리주맙의 아토피피부염 치료 용량은 4주마다 60mg 피하 주사이다. 임상시험에서 보고된 부작용으로는 아토피피부염의 악화, 주사 관련 반응, 사이토카인 이상, 두통, 말초 부종, 혈중 크레아틴 포스포키나제 수치 증가 등이 있다.

 

요약

네몰리주맙은 인터루킨-31 수용체를 표적으로 한 인간화 단클론 항체로, 가려움증과 아토피피부염 증상 개선에 효과적이며, 일본에서는 4주마다 60mg 피하 주사 용량으로 승인되었다. 주요 부작용은 경미한 수준으로 나타났다.

 

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4. 오말리주맙(Omalizumab)

오말리주맙은 인간화 단클론 항-IgE 항체로, 주로 IgE에 결합하여 IgE를 중화함으로써 주로 알레르기성 천식과 만성 두드러기의 치료에 사용한다. 대부분의 아토피피부염 환자는 혈청 IgE 수치가 상승하지만, 아토피피부염의 발병 기전에서 IgE의 정확한 역할은 아직 명확하지 않은 실정이다.

 

여러 대조군 및 비대조군 연구와 증례 보고에서 아토피피부염에서의 오말리주맙 치료의 다양한 수준의 치료 성공률이 관찰되었다. 오말리주맙은 IgE 수치가 매우 높은 환자에 비해 IgE 수치가 낮은 아토피피부염 환자에게 더 효과적인 것으로 나타났다. 최근의 ADAPT 연구에 따르면 오말리주맙은 위약에 비해 중증 아토피피부염 및 IgE 수치가 매우 높은 소아 환자에서 질병 중증도를 완만하게 감소시키고 삶의 질을 개선시키는 것으로 나타났다. 그러나 많은 연구들에서 표본 크기가 작고 위약 효과가 강하여 오말리주맙의 아토피피부염에서의 효능에 대한 결론을 내리기에는 한계가 있다. 오말리주맙은 일반적으로 2~4주마다 150~600mg의 용량을 투여한다.

 

오말리주맙은 일반적으로 내약성이 우수하다. 일반적인 부작용으로는 주사 부위 반응, 두통, 부비동염 등이 있다. 일부 긍정적인 결과에도 불구하고, 아토피피부염에서 오말리주맙에 대한 반응의 다양성으로 인해 국소 치료제로 적절히 조절되지 않거나 권장되지 않는 중등증 이상의 아토피피부염 환자에서 오말리주맙의 제한적 사용을 제안한다.

 

요약

오말리주맙은 IgE를 중화하는 항체로 아토피피부염 환자에서 제한적으로 사용될 수 있으나, 효능에 대한 연구 결과가 다양하다. 일반적으로 안전하며, 국소 치료제로 조절되지 않는 중증 환자에서의 보조적 사용이 고려된다.

 

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5. 전신 면역 억제제 또는 경구용 JAK 억제제의 선택적 추가

아토피피부염은 제2형 염증성 질환이지만 다양한 표현형과 내형을 포괄하는 이질적인 질환이다. 따라서 제2형 염증을 표적으로 하는 생물학적 제제는 과거 치료법보다 훨씬 더 효과적이지만, 이러한 이질성으로 인해 일부 환자에서는 그 효과가 제한될 수 있다. 또한 특정 피부 병변의 개선이 상대적으로 불충분할 수 있으며, 두필루맙을 사용해도 대부분의 피부 병변은 개선되지만 두경부 홍반과 같은 증상이 지속되어 삶의 질에 큰 악영향을 미치는 경우도 있다. 기존의 전신 제제, 광선 치료 또는 JAK 억제제를 병용하여 아토피피부염 증상 및 징후를 더욱 개선하고 삶의 질을 향상시킨 증례 보고 및 시리즈가 발표되었다. 사이클로스포린이나 메토트렉세이트와 같은 전신 면역 억제제나 JAK 억제제인 바리시티닙의 생물학적 제제와의 추가 치료(add-on treatment)의 효과가 보고되었다.

 

국내 한 연구팀은 두필루맙 치료 중 바리시티닙 추가 요법이 두필루맙 사용 후 발생하는 피부염의 일시적 악화, 불충분한 효과 또는 고호산구증에 효과적일 수 있다고 보고했다. 그러나 생물학적 제제, 전신 면역 억제제 및 JAK 억제제의 병용은 오프 라벨(off-label)이므로 추가 요법 투여 시 병용 요법 약물에 대한 충분한 설명과 모니터링이 필요하다.

본 가이드라인은 생물학적 제제로 적절히 조절되지 않는 중등증 이상의 아토피피부염 환자에서 전신 면역 억제제 또는 경구 JAK 억제제 추가 투여의 제한적 사용을 제안한다.

 

요약

아토피피부염의 이질성으로 인해 생물학적 제제의 효과가 일부 환자에게 제한적일 수 있으며, 이를 보완하기 위해 전신 면역 억제제나 JAK 억제제를 추가 치료로 사용하는 방법이 제안된다. 이러한 병용 요법은 오프 라벨 사용이므로 주의와 모니터링이 필요하다.

 

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6. 다른 생물학적 제제 또는 경구용 JAK 억제제로의 교체 투여

두필루맙을 포함한 기존의 생물학적 제제를 사용한 치료법은 중등증에서 중증의 아토피피부염 치료에 매우 효과적이다. 그러나 앞서 언급한 아토피피부염의 이질성으로 인해 이러한 치료법에 불충분한 반응을 보이는 환자군이 존재한다.

또한 어떤 경우에는 특정 부위의 병변이 충분히 개선되지 않아 가려움증과 같은 주관적인 증상뿐만 아니라 객관적인 징후와 삶의 질에도 지속적으로 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 또한 결막염, 안검염과 같은 안구 부작용과 두경부 홍반으로 인해 지속적인 생물학적 제제의 치료가 어려울 수 있다. 현재 아토피피부염 치료에서 생물학적 제제 및 JAK 억제제의 효능을 예측할 수 있는 유용한 바이오마커는 아직 없다. 중증 아토피피부염 환자의 산정특례 지원 정책이 환자들에게 큰 도움이 되고 있지만, 중증 아토피피부염으로 현재 생물학적 제제나 JAK 억제제로 치료받는 환자들의 경우, 다른 생물학적 제제나 JAK 억제제로의 전환은 허용되지 않는다. 이러한 제한으로 인해 약효가 불충분하거나 약물 부작용이 발생하는 경우 약물 전환을 통한 효과적인 치료가 불가능한 실정이다.

 

두필루맙 사용 후 불충분한 반응이 나타나거나 부작용이 나타난 경우 우파다시티닙 또는 아브로시티닙으로 전환하면 추가적인 개선 효과를 보일 수 있음은 Heads Up (NCT04195698), JADE EXTEND (NCT03422822) 오픈 라벨 연장 연구, 그 외 다양한 코호트 연구, 증례 보고 및 증례 시리즈 연구들에서 확인된 바 있다. 연구들에서는 생물학적 제제에서 JAK 억제제로의 교체 투여는 두필루맙에 불응성 또는 부작용을 경험하는 환자에게 도움이 될 수 있다고 보고하고 있다. JADE EXTEND 임상시험에서는 이전에 두필루맙에 반응하지 않았던 환자의 50% 이상이 아브로시티닙으로 치료했을 때 더 높은 EASI 90 반응을 달성함을 보고한 바 있다. 또한, 두필루맙으로 인한 결막염 환자가 우파다시티닙으로 전환하여 성공적으로 치료되었으며, 두필루맙과 관련된 안면홍조가 우파다시티닙으로 성공적으로 치료되었다는 보고도 있다.

 

또한, 두필루맙에서 트랄로키누맙과 같은 다른 생물학적 제제로 전환하는 것은 두필루맙에 불응성이거나 부작용을 경험하는 환자에게 도움이 될 수 있다는 보고가 있다. 이러한 보고 중 일부는 집단 연구, 증례 보고 및 증례 시리즈이므로 근거의 등급은 낮지만, 임상적 필요성 및 높은 전문가 동의 점수 응답 비율을 바탕으로 본 가이드라인에서는 중등증 이상의 아토피피부염 환자에서 생물학적 제제 사용이 불충분한 반응을 보이거나 부작용 등으로 사용할 수 없는 경우 다른 생물학적 제제 혹은 경구 JAK 억제제로의 변경을 고려할 것을 제안한다.

 

요약

아토피피부염에서 생물학적 제제나 JAK 억제제가 불충분한 반응을 보이거나 부작용이 발생할 경우, 다른 생물학적 제제나 경구 JAK 억제제로 전환이 효과적일 수 있다. 이러한 전환은 연구에서 긍정적 결과를 보였으나, 임상 적용 시 주의와 추가 연구가 필요하다.

 

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7. 생물학적 제제의 투여 간격 조절

 

아토피피부염 치료에 사용되는 생물학적 제제는 각 환자의 상태와 반응에 따라 투여 간격을 조절하는 것이 필요할 수 있다. 두필루맙, 트랄로키누맙, 레브리키주맙 등의 생물학적 제제들은 투여 간격을 조절함에도 효과적인 임상적 개선을 유지할 수 있다는 연구 결과들이 보고된 바 있다.

 

두필루맙의 투여 간격 조절과 관련한 여러 연구들 중, 한 연구에서는 두필루맙을 16주 동안 한 달에 한 번 투여했을 때 47.4%가 EASI 75에 도달할 수 있음을 보고한 바 있다. 트랄로키누맙과 관련된 ECZTRA 3 임상시험에서 90.8%의 환자는 4주마다 트랄로키누맙 및 국소 코르티코스테로이드 투여로 32주 차에 EASI 75를 유지했으며, 이는 트랄로키누맙 4주 투여가 유지 요법에서 실행 가능한 옵션이 될 수 있음을 보여준다. 또한, 레브리키주맙의 임상 3상 연구에서도 2주마다 투여하는 16주간의 유도 기간 후, 52주 동안 2주 및 4주마다 투여하는 레브리키주맙의 투여 간격 모두에서 비슷한 임상적 개선 효과를 보였다. 이에 증상이 적절히 조절되는 아토피피부염 환자에서 생물학적 제제의 투여 간격 조절을 고려할 것을 제안한다.

 

요약

두필루맙, 트랄로키누맙, 레브리키주맙 등의 생물학적 제제는 투여 간격을 조절하더라도 유의미한 임상적 개선 효과를 유지할 수 있으며, 환자의 상태에 따라 투여 간격 조절이 실행 가능한 치료 옵션이 될 수 있다.

 

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Reference: 2024 한국 아토피피부염 치료 가이드라인, 중등증/중증 아토피피부염 약물치료 최신 업데이트