2024 한국 아토피피부염 치료 가이드라인 (3)

[목차]
전신 치료
    1. 사이클로스포린 (Cyclosporine)
    2. 메토트렉세이트 (Methotrexate)
    3. 아자티오프린 (Azathioprine)
    4. 마이코페놀레이트 모페틸 (Mycophenolate mofetil)
    5. 전신 코르티코스테로이드
    6. 알리트레티노인 (Alitretinoin)

 

전신 치료

1. 사이클로스포린 (Cyclosporine)

사이클로스포린은 인터루킨-2 및 기타 여러 사이토카인의 전사를 효과적으로 억제하는 친유성 순환 폴리펩타이드이다. 이 약물은 아토피피부염의 발병에 중요한 역할을 하는 T 세포의 활성화를 억제한다.

 

이 약의 권장 복용량은 하루 2.5-5mg/kg이다. 초기 고용량(4-5mg/kg)의 사용은 더 빠른 치료 반응을 보일 수 있다. 한 메타분석 결과에 따르면, 저용량 사이클로스포린(≤3mg/kg)을 2주 투여 시 질병 중증도가 평균 22% 감소하였고, 사이클로스포린 4mg/kg 이상 투여 시 중증도가 40% 감소함이 보고되었다. 일반적으로 증상의 급성 악화 시에는 4-5mg/kg을 단기간 사용하는 것을 권장한다.

 

사이클로스포린은 성인 아토피피부염 환자의 임상 징후 점수, 환자 보고 점수, 삶의 질 개선 측면에서 위약보다 우수함이 한 체계적 문헌고찰 및 메타분석 연구에서 확인되었다. 한 메타분석 연구에서는 6-8주 동안의 사이클로스포린 치료가 아토피피부염의 임상 중증도 지수를 평균 55% 개선시키는 것으로 보고되었다. 또한, 한 직접 비교 임상시험에서 사이클로스포린은 프레드니솔론, 정맥 내 면역글로불린, 광선 치료보다 치료 효과가 우수하고, 장용 코팅 mycophenolate sodium과 유사한 효능을 보임이 확인되었다. 8주 차까지 사이클로스포린을 하루에 2.5mg/kg 사용한 효과는 메토트렉세이트를 주당 15mg 사용하는 것보다 중등증에서 중증의 아토피피부염 개선에 더 효과적이었다.

 

흔히 나타나는 부작용으로는 신독성, 고혈압, 떨림, 두통, 감각 이상, 다모증, 치은 증식, 위장 증상, 고중성지방혈증, 감염에 대한 감수성 증가가 있다. 한국인 146명의 환자를 대상으로 한 장기 연구에서는 13건의 이상사례가 보고되었고, 여기에는 신기능 장애 1건, 혈압 상승 8건, 위장 장애 3건, 다모증 1건이 포함되었다. 사이클로스포린의 장기 사용은 최대 1년까지 권장될 수 있으나, 연구들의 공개 시험 설계와 높은 중도 탈락률로 인해 근거는 제한적이다.

 

사이클로스포린 사용으로 인한 부작용 발생을 모니터링하기 위해 매 방문 시 혈압을 측정하고, 약물 복용을 시작할 때와 약물 용량이 증가함에 따라 수개월 동안 2-4주마다 실험실 검사를 수행해야 한다. 유지 기간 동안에는 최소 3개월에 한 번씩 전혈구 수, 지질 성분, 신장 및 간 기능을 포함한 실험실 검사를 수행해야 한다. 치료 전에는 만성 감염(B/C형 간염, HIV) 및 결핵 검사가 권장된다.

 

 

요약

사이클로스포린은 T 세포 활성화를 억제하여 아토피피부염 치료에 효과적인 약물로, 초기 고용량 사용 시 빠른 치료 반응을 보이며, 질병 중증도를 현저히 감소시키는 것으로 보고되었다. 체계적 연구에 따르면 사이클로스포린은 위약 및 다른 치료법보다 효과가 우수하며, 중등증에서 중증 아토피피부염 개선에 탁월하다. 흔한 부작용으로 신독성, 고혈압, 떨림, 감각 이상 등이 있으며, 부작용 모니터링을 위해 정기적인 혈압 측정과 실험실 검사가 필요하다. 장기 사용은 최대 1년까지 가능하나 연구 근거는 제한적이며, 치료 전 감염 여부 검사가 권장된다.

 

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2. 메토트렉세이트 (Methotrexate)

메토트렉세이트의 항염증 기전은 아데노신 경로와 DNA(deoxyribonucleic acid), RNA(ribonucleic acid) 합성 방해를 통한 T 세포 활성화 억제를 통해 진행된다. 메토트렉세이트는 JAK-STAT 경로의 억제를 통해 항염증 및 면역조절 작용을 나타내기도 한다.

성인 아토피피부염 환자의 경우, 메토트렉세이트의 초기 투여량은 주당 5-15mg이며, 최대 투여량은 주당 25mg이다. 현재까지 메토트렉세이트와 위약을 비교한 무작위 대조 임상시험은 없다. 중증 아토피피부염에 대한 메토트렉세이트와 아자티오프린의 무작위 대조 임상시험에서 메토트렉세이트는 아자티오프린과 동등한 효과가 있음이 확인되었고, 치료 12주 후 아토피피부염 중증도 점수(SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD)가 평균 42% 개선됨이 확인되었다. 해당 연구의 5년 추적 관찰 연구의 결과에서도 메토트렉세이트 그룹과 아자티오프린 그룹의 아토피피부염 중증도 점수(SCORAD) 평균의 상대적 감소율이 비슷하게 나타났다(53%, 54%). 8주 차에 메토트렉세이트를 주당 15mg 투여한 군은 사이클로스포린을 하루에 2.5mg/kg 투여한 군보다 임상적 효과가 떨어졌다. 그러나 메토트렉세이트 용량을 주당 25mg으로 늘렸을 때 환자의 92%(24명 중 22명)가 20주 차에 습진중증도평가지수(EASI) 50에 도달했다. 국내 후향적 연구에서 메토트렉세이트 치료의 초기 반응은 5.8±3.7주 후에 나타났다. 유지 용량 중앙값은 주당 11.7±2.1mg였다. 60.8%의 환자는 아토피피부염의 성공적인 치료 효과를 보였고, 39.2%의 환자는 아토피피부염의 경미한 개선이나 전혀 개선되지 않은 결과를 보였다.

메토트렉세이트의 주요 부작용은 골수 억제, 간 독성, 특발성 폐 섬유증이다. 그러나 이런 부작용은 매우 드물며, 메토트렉세이트는 비교적 안전한 장기 치료법이다.

메토트렉세이트 사용으로 인한 부작용 발생을 모니터링하기 위해서 약제 사용 최초 2개월 동안은 2주마다, 복용량을 늘린 후에는 8~12주마다 전혈구 수, 신장 및 간 기능 검사를 해야 한다. 누적 복용량에 따라 제3형 프로콜라겐 펩타이드 분석(type III procollagen peptide assay), 섬유 스캔 또는 간 생검을 실시할 수 있다. 치료 전에 만성 감염(B/C형 간염, HIV) 및 결핵 검사를 실시하는 것을 권장한다.

 

 

요약

메토트렉세이트는 아데노신 경로와 DNA, RNA 합성 방해를 통해 T 세포 활성화를 억제하며, JAK-STAT 경로 억제를 통해 항염증 및 면역조절 작용을 나타낸다. 성인 아토피피부염 치료에서 초기 용량은 주당 5-15mg, 최대 용량은 25mg이며, 아자티오프린과 동등한 효과를 보이고 SCORAD와 EASI 50 지수 개선에 효과적이다. 주요 부작용으로는 골수 억제, 간 독성, 특발성 폐 섬유증이 드물게 발생하며, 치료 전 감염 여부 검사를 권장하고 초기 2개월 동안 2주마다, 이후 8~12주마다 정기 검사를 시행해 부작용을 모니터링해야 한다.

 

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3. 아자티오프린 (Azathioprine)

아자티오프린은 생체 내에서 대사산물인 6-mercaptopurine으로 빠르게 전환되는 전구 약물로, 내인성 퓨린의 기능을 방해하여 DNA, RNA, 단백질의 합성을 방해하는 thioguanine nucleotide이다. 아자티오프린은 유사 분열, 호중구, 단핵구의 형성을 억제하고 프로스타글란딘 합성을 억제한다.

 

아자티오프린의 대사는 thiopurine methyltransferase(TPMT) 활성 수준에 따라 달라진다. TPMT 수치가 정상인 경우 성인은 하루 1~3mg/kg의 아자티오프린 치료가 가능하다. 아자티오프린 치료를 시작하기 전에 TPMT 결과를 확인할 수 없는 경우 전혈구와 간 기능 수치를 면밀히 모니터링하면서 약 4~6주 동안 표준 용량의 절반을 투여해야 한다. 신장 및 간 기능이 손상된 환자의 경우 용량을 조정해야 한다.

현재까지 아토피피부염에서 아자티오프린의 효과를 확인한 임상시험은 성인 환자를 대상으로만 실시되었다. 이 중 2건의 임상시험은 아자티오프린과 위약의 효과를 비교했다. 이 위약 비교 임상시험에서 아자티오프린은 12주간의 치료 후 아토피피부염의 중증도 점수를 26-36% 유의하게 감소시켰다. 아자티오프린과 메토트렉세이트를 비교한 연구에 따르면, 두 치료법은 성인의 임상 징후 점수, 환자 중심 습진 척도(POEM), 건강 관련 삶의 질 및 전반적인 질병 중증도 면에서 동등하게 효과적인 것으로 나타났다. 부작용으로는 위장 불편감, 과민 반응, 골수 억제, 간독성 등이 있다.

치료 시작 전에 기준 TPMT 수치를 확인하는 것이 좋으며, 효소 활성이 낮거나 없는 환자는 아자티오프린의 사용을 금한다. 치료 시작 전 전혈구 수, 신장 기능 및 간 기능 검사는 필수적이다144. 치료 전 만성 감염(B/C형 간염, HIV) 및 결핵 검사가 권장된다. 처음 2개월 동안은 2주마다, 용량을 늘린 후에는 8~12주마다 전혈구수, 신장 및 간 기능 검사를 해야 한다.

 

 

요약

아자티오프린은 6-mercaptopurine으로 전환되어 DNA, RNA, 단백질 합성을 방해하고, 유사 분열 및 염증 관련 기전을 억제한다. TPMT 활성을 기반으로 용량이 조정되며, 아토피피부염 치료에서 중증도 감소 효과가 확인되었다. 부작용으로는 골수 억제, 간독성 등이 있으며, 치료 전후로 TPMT 수치와 감염 여부 확인, 정기적인 전혈구 수와 간 기능 검사 등이 필요하다.

 

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4. 마이코페놀레이트 모페틸 (Mycophenolate mofetil)

마이코페놀레이트 모페틸은 이노신 모노포스페이트 탈수소효소를 억제하여 새로운 구아닌 뉴클레오티드 합성을 차단하는 방식으로 면역 억제 작용을 나타낸다.

 

마이코페놀레이트 모페틸은 하루 0.5g으로 시작하여 임상 반응에 따라 하루 최대 3g까지 증량할 수 있다. 권장 복용량은 1일 1~2g이다. 마이코페놀레이트 모페틸의 아토피피부염에서의 치료 효과에 대한 체계적 문헌고찰 및 메타분석 연구에서는 77.6%의 환자가 마이코페놀레이트 모페틸 투여 이후 아토피피부염 증상의 부분 또는 완전 관해에 도달하였다고 보고한 바 있다. 초기 효과가 관찰되는 데 걸리는 평균 시간은 6.8주였으며, 중증도 점수(SCORAD)는 47.7점에서 29.7점으로 유의하게 감소했다. 8.2%의 증례에서는 재발이 발생하였다. 마이코페놀레이트 모페틸은 아토피피부염 환자의 유지 치료제로 사이클로스포린만큼 효과적이다. 그러나 마이코페놀레이트 모페틸의 임상적 개선은 사이클로스포린에 비해 늦게 나타나는 것으로 여겨진다.

 

마이코페놀레이트 모페틸의 내약성은 일반적으로 좋은 편이나 흔히 관찰되는 부작용으로는 위장 증상, 두통, 독감 유사 증상, 피로 등이 있다. 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증 또는 간 기능 변화와 같은 심각한 부작용은 다른 면역 조절제에 비해 드물게 발생한다. 마이코페놀레이트 모페틸로 인한 부작용 발생을 모니터링하기 위하여, 처음 2개월 동안은 2주마다, 그 후에는 8~12주마다 전혈구 수, 신장 및 간 수치 검사를 시행한다. 치료 전에 만성 감염(B/C형 간염, HIV) 및 결핵 검사가 권장된다.

 

 

요약

마이코페놀레이트 모페틸은 이노신 모노포스페이트 탈수소효소를 억제하여 면역을 억제하며, 하루 0.5~3g의 용량으로 아토피피부염 치료에 사용된다. 약물은 증상을 완화시키고 중증도를 유의미하게 감소시키는 효과가 있지만, 개선이 사이클로스포린보다 늦게 나타날 수 있다. 일반적인 부작용은 경미하며, 심각한 부작용은 드물게 발생한다. 치료 전후 감염 검사와 정기적인 전혈구 및 간 기능 검사가 필요하다.

 

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5. 전신 코르티코스테로이드

코르티코스테로이드는 활성화된 B 세포의 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)와 활성화 단백질(AP)-1의 전사 활성을 억제하고 전염증성 사이토카인의 합성을 억제하여 항염증 작용을 유도한다. 전신 코르티코스테로이드는 아토피피부염의 임상 증상을 극적으로 개선시키지만, 일반적으로 부작용과 반동 현상(rebound phenomenon)으로 인해 투여 시 주의가 필요하다. 급성 악화 시 1-2주 이내로 사용하도록 권장되며, 추천되는 권장량은 하루 0.5mg/kg이다.

 

전신 코르티코스테로이드의 아토피피부염에서의 효과를 알아보기 위한 소아를 대상으로 한 2건의 무작위 대조군 임상시험과 성인을 대상으로 한 1건의 임상시험이 실시된 바 있다. 소아에서 전신 코르티코스테로이드는 검증되지 않은 임상 징후 점수 및 환자 보고 점수(가려움증, 총 증상 점수) 호전 측면에서 위약보다 우수했다. Schmitt 등은 중증 습진 환자를 대상으로 프레드니솔론을 2주 복용한 후 4주간 위약을 복용한 군과 사이클로스포린의 6주 투여군의 효과를 비교하기 위한 이중 맹검 무작위 대조군 연구를 실시하였다. 두 그룹 간의 반응률(SCORAD 50)에는 유의미한 차이가 없었으나, 사이클로스포린 투여군은 활성 치료 종료 시 12주 추적 관찰 기간 동안 치료 종료 시 달성한 SCORAD 50과 재발이 없는 경우를 포함하는 1차 평가 변수인 안정적 관해 도달률과 관련하여 경구 프레드니솔론 투여군보다 우월함이 확인되었다.

 

전신 코르티코스테로이드의 만성 사용으로 인한 심각한 부작용으로는 고혈압, 당뇨병, 포도당 과민증, 위염, 체중 증가, 골다공증, 피부 위축, 녹내장, 쿠싱 증후군, 정서적 불안정성 등이 있다. 급성기에 단기간 사용하는 전신 코르티코스테로이드 요법의 경우 표준화된 실험실적 모니터링 권고안이 존재하지는 않는다. 따라서 모니터링은 환자의 개별적인 필요에 따라 이루어져야 한다.

 

 

요약

코르티코스테로이드는 NF-κB와 AP-1 전사 활성을 억제하고 전염증성 사이토카인 합성을 억제하여 항염증 효과를 나타내며, 급성 악화 시 단기간(1-2주) 사용이 권장된다. 전신 코르티코스테로이드는 효과적이지만 부작용과 반동 현상 때문에 주의가 필요하며, 만성 사용 시 고혈압, 당뇨병, 골다공증 등 심각한 부작용이 발생할 수 있다. 치료 효과와 안정적 관해 도달률은 사이클로스포린이 더 우월하며, 단기 사용 시 모니터링은 개별적 필요에 따라 시행된다.

 

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6. 알리트레티노인 (Alitretinoin)

알리트레티노인의 생물학적 효과는 레티노산 수용체 A(RAR) 및/또는 레티노산 수용체 X(RXR)에 의해 매개된다. RAR과 RXR은 피부의 세포 분화, 증식 및 염증을 조절한다. 알리트레티노인은 만성 손 습진의 경구 치료제로 사용되어 왔다.

 

일반적으로 알리트레티노인의 권장 복용량은 하루 10-30mg이다. 중등증 아토피피부염 및 아토피성 만성 손 습진 성인 환자 6명을 대상으로 12주 동안 매일 30mg의 알리트레티노인으로 치료 시, 손바닥 병변(수정된 총 병변 증상 점수)과 아토피피부염의 손바닥 외 증상(SCORAD) 모두에서 50% 이상의 임상적 개선이 관찰되었다.

 

알리트레티노인의 기형 유발성은 가장 심각한 부작용이다. 가장 흔하게 보고된 부작용은 두통, 점막 피부 반응, 고지혈증, 유리 T4 및 갑상선 자극 호르몬(TSH)의 감소이다. 알리트레티노인의 적절한 사용을 위하여 치료 전과 치료 중 간 기능 수치, 지질 수치, TSH 및 유리 T4 수치를 모니터링해야 한다.

 

 

요약

알리트레티노인은 RAR과 RXR을 통해 피부 세포 분화와 염증을 조절하며, 만성 손 습진 치료에 사용된다. 하루 10-30mg이 권장되며, 12주 동안 30mg 복용 시 손바닥 병변 및 아토피피부염 증상이 50% 이상 개선된 사례가 있다. 주요 부작용은 기형 유발성과 두통, 점막 반응, 고지혈증 등이며, 치료 전후로 간 기능, 지질, 갑상선 수치를 모니터링해야 한다.

 

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Reference: 2024 한국 아토피피부염 치료 가이드라인, 중등증/중증 아토피피부염 약물치료 최신 업데이트